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  • 我所發展聚集態蛋白質組鄰近標記分析新方法

    近日,我所精細化工研究室蛋白質折疊與聚集研究組(212組)劉宇研究員和生物技術研究部生物分子高效分離與表征研究組(1810組)張麗華研究員團隊合作,通過對有機小分子光敏催化劑進行篩選和結構優化,實現了活細胞內聚集態蛋白質組的靶向光敏鄰近標記和交聯,原位解析了其組成成份和相互作用信息。

    蛋白質分子需要折疊成特定的三維結構才能行使其正確的生理功能。然而,在發生基因突變或應激條件下,蛋白質容易發生錯誤折疊、聚集并最終形成難以降解的聚集態蛋白質。這一生理現象會導致諸如神經退行性疾病、代謝紊亂以及癌癥等蛋白質構象疾病。揭示聚集態蛋白質的位置、形貌、組分和互作信息對于揭示上述疾病的發病機制,尋找新的診療靶點具有積極的科學和臨床意義。

    本工作中,劉宇與張麗華團隊合作,通過篩選有機小分子光敏催化劑,發現了對聚集態蛋白質具有強結合力的有機小分子骨架,最終實現了胞內聚集態蛋白質組的組分鑒定和互作網絡分析。劉宇團隊從傳統有機光敏劑骨架結構出發,發現具有高疏水常數cLogP)的分子對聚集態蛋白質有更高的結合能力;基于此性質和光敏劑自身的光催化性能,團隊將其應用于細胞內的聚集態蛋白質鄰近標記和靶向原位交聯中。張麗華團隊建立了聚集態蛋白質分離富集、蛋白質組學和交聯質譜解析新方法,鑒定了藥物應激時聚集態蛋白質組的組分及互作網絡信息,揭示了在化療藥硼替佐米(Bortezomib)作用下癌細胞通過分子伴侶介導的自噬途徑實現聚集態蛋白質的降解,而非蛋白酶體-泛素化通路。該工作為研究神經退行性疾病中致病聚集態蛋白質提供了新的分析方法。

    近年來,劉宇團隊基于靶向聚集態蛋白質內部孔道特征微環境的探針設計思路(Angew. Chem. Int. Ed.,2021;Angew. Chem. Int. Ed.,2021),實現了胞內致病聚集態蛋白質的位置形貌分析(Anal. Chem.,2021)、共聚集過程的機制解析(Chem. Sci.,2021)和內部微環境異質性的定量分析(Angew. Chem. Int. Ed.,2021;ACS Sens.,2022)。此外,基于上述靶向聚集態蛋白質的分子結構,劉宇團隊通過衍生天然熒光蛋白質的發色基團,實現其三重態光交聯性質的理性調控,初步揭示了細胞內聚集態蛋白質之間的相互作用信息(Angew. Chem. Int. Ed.,2023)。

    上述研究以“A Cell-Permeable Photosensitizer for Selective Proximity Labeling and Crosslinking of Aggregated Proteome”為題,于近日發表在《先進科學》Advanced Science上。該工作的共同第一作者是我所212組博士研究生馮煥與1810組趙群研究員。該工作得到了國家自然科學基金、大連市杰出青年科學基金、中國科學院青促會、我所創新基金等項目的資助。(文/圖 馮煥、趙群)

    文章鏈接:https://doi.org/10.1002/advs.202306950

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